16.1. METABOLIZMUS BILÁRNYCH KYSELÍN

Za posledných 20 rokov boli získané nové údaje, na základe ktorých je potrebné preskúmať a rozšíriť chápanie dôležitosti žlčových a žlčových kyselín v ľudskom tele. Zlepšenie výskumných metód nám umožnilo získať nové informácie o žlčových kyselinách, ich metabolizme, enterohepatickej cirkulácii, hladinách krvi, tkanivách, žlči a schopnosti vytvárať komplexné zlúčeniny s lipidmi, proteínmi a pigmentmi. Boli zistené nové skutočnosti, ktoré poukazujú na význam žlčových kyselín nielen pre aktivitu gastrointestinálneho traktu, ale aj pre fungovanie respiračného a obehového systému. Zistil sa výrazný účinok žlčových kyselín na funkčný stav rôznych častí nervového systému. Úloha žlčových kyselín ako povrchovo aktívnych látok vnútorného prostredia tela, ovplyvňujúcich membránové procesy buniek a intracelulárnych štruktúr. Žlčové kyseliny boli objavené Streckerom v roku 1848, ktorý zistil, že v žlči sú dve organické kyseliny: jedna z nich neobsahuje síru a má vzorec C26H43NO6 a druhá naopak obsahuje síru a má vzorec C26H45NSO7. Obidve tieto kyseliny, ktoré sa rozdeľujú, dávajú rovnakú novú kyselinu - С24Н40О5, nazývanú kyselina cholová, v súvislosti s jej prítomnosťou v žlči. Pri štiepení tvorí prvá kyselina, okrem kyseliny cholovej, glycerín, druhý taurín, preto boli pomenované glykocholické a taurocholové kyseliny. Otvorenie Streckeru prispelo k intenzívnemu štúdiu tejto triedy zlúčenín.

Žlčové kyseliny sú tuhé práškové látky s vysokou teplotou topenia (od 134 do 223 ° C), ktoré majú horkú chuť, sú slabo rozpustné vo vode a lepšie v alkoholových a alkalických roztokoch. Chemickou štruktúrou patria do skupiny steroidov a sú odvodené od kyseliny cholánovej (C24H40O2). Všetky žlčové kyseliny sa tvoria len v hepatocytoch z cholesterolu.

Medzi ľudskými žlčovými kyselinami rozlišoval Bergstrom medzi primárnym (cholovým a chenodeoxycholovým, syntetizovaným v pečeni) a sekundárnym (deoxycholickým a litocholovým, vytvoreným v tenkom čreve).

z primárnych kyselín pôsobením črevnej bakteriálnej mikroflóry). Ľudská žlč obsahuje aj kyseliny alocholovej a kyseliny ursodovej - stereoizoméry, resp.

vľavo a chenodeoxycholové kyseliny. Za fyziologických podmienok v žlči sa prakticky nevyskytujú voľné žlčové kyseliny, pretože všetky sú spojené v párovaných zlúčeninách s glycínom alebo taurínom. Fyziologický význam konjugátov žlčových kyselín spočíva v tom, že ich soli sú polárnejšie ako soli voľných žlčových kyselín, ľahšie sa vylučujú a majú nižšiu kritickú koncentráciu tvorby miciel.

Pečeň je jediný orgán, ktorý je schopný konvertovať cholesterol na kyseliny substituované hydroxylovou skupinou, pretože enzýmy podieľajúce sa na hydroxylácii a konjugácii žlčových kyselín sa nachádzajú v mikrozómoch a mitochondriách hepatocytov. Konjugácia žlčových kyselín, uskutočňovaná enzymatickou cestou, sa uskutočňuje v prítomnosti iónov horčíka, ATP, NADP, CoA. Aktivita týchto enzýmov sa mení v závislosti od kolísania rýchlosti cirkulácie a zloženia zásob žlčových kyselín v pečeni. Syntéza týchto látok je riadená mechanizmom negatívnej spätnej väzby, t. Intenzita syntézy žlčových kyselín v pečeni je nepriamo úmerná toku sekundárnych žlčových kyselín do pečene. Za normálnych podmienok je syntéza žlčových kyselín v pečeni u ľudí nízka - od 200 do 300 mg denne. Konverzia cholesterolu na žlčové kyseliny nastáva v dôsledku oxidácie bočného reťazca a karboxylácie C24

atómom. Potom je dvojitá väzba medzi atómami C4 a Sat nasýtená. Optická konfigurácia hydroxyskupiny na atóme Cz sa mení: ide z polohy β do polohy п so zavedením dvoch hydroxylových skupín. Zdá sa, že všetky mikrozomálne hydroxylačné reakcie v biosyntéze žlčových kyselín vyžadujú účasť elektrónového transportného reťazca, vrátane cytochrómu-P-450- a NADP-H2-cytochrómu-P.

Stupne, ktoré vedú k tvorbe kyseliny cholovej, sa líšia od štádií tvorby kyseliny chenodeoxycholovej. V skutočnosti sa tieto kyseliny navzájom nevracajú, aspoň u ľudí. Reakcia tvorby cholových a chenodeoxycholových kyselín sa určuje ovplyvňovaním aktivity troch hlavných hydroxyláz katalyzujúcich hydroxyláciu v la, bx

pozície. Prvá reakcia na cestu biosyntézy žlčových kyselín - hydroxylácia cholesterolu v polohe 1a - je krokom, ktorý obmedzuje rýchlosť procesu ako celku. V roku 1972 sa ukázala existencia cyklických denných fluktuácií aktivity bunkového kľúčového enzýmu pri biosyntéze žlčových kyselín - biosyntéza cholesterolu žlčových kyselín - cholesterol-7a-hydroxylázy, v dôsledku zmien v syntéze samotného enzýmu. Ukázalo sa, že zmena rýchlosti syntézy žlčových kyselín a cholesterolu počas dňa nastáva súčasne s maximom okolo polnoci. Čas potrebný na vyrovnanie zásob cholesterolu rezervami kyseliny cholovej je 3 až 5 dní a na kyselinu deoxycholovú 6 až 10 dní. To je v súlade so skutočnosťou, že chladná kyselina je priamym derivátom cholesterolu a kyselina deoxycholová je derivátom cholesterolu.

Syntetizované v hepatocytoch, žlčové kyseliny sa vylučujú do žlče konjugovanej s glycínom alebo taurínom a pozdĺž žlčových ciest vstupujú do žlčníka, kde sa akumulujú. V stenách žlčníka sa absorbuje malé množstvo žlčových kyselín - asi 1,3%. Na prázdny žalúdok je hlavná zásoba žlčových kyselín v žlčníku a po stimulácii potravy žalúdkom dochádza k reflexii žlčníka reflexne a žlčové kyseliny vstupujú do dvanástnika. Žlčové kyseliny urýchľujú lipolýzu a zvyšujú rozpustnosť a absorpciu mastných kyselín a monoglyceridov. V čreve sa žlčové kyseliny pod vplyvom anaeróbov vo veľkom hromadia dekonjugujú a reabsorbujú, hlavne v distálnom tenkom čreve, kde sekundárne žlčové kyseliny vznikajú dehydroxyláciou baktérií z primárnych. Z čreva sa žlčové kyseliny s portálnym krvným tokom opäť vracajú do pečene, ktorá absorbuje takmer všetky žlčové kyseliny (približne 99%) z portálnej krvi; veľmi malé množstvo (asi 1%) vstupuje do periférnej krvi. Preto, ak existuje patológia pečene, je možné znížiť jej schopnosť absorbovať žlčové kyseliny z portálnej krvi a vylučovať ich do spoločného žlčového kanála. Tým sa zvýši hladina žlčových kyselín v periférnej krvi. Dôležitosť stanovenia sérových žlčových kyselín spočíva v tom, že ako ukazovatele cholestázy môžu byť u niektorých pacientov indikátorom ochorenia pečene samotného - ukazovateľa hepatodepresie.

Zistilo sa, že aktívna absorpcia žlčových kyselín sa vyskytuje v ileu tenkého čreva, zatiaľ čo pasívna absorpcia nastáva v dôsledku koncentrácie žlčových kyselín v čreve, pretože je vždy vyššia ako v portálnej krvi. Pri aktívnej absorpcii sa väčšina žlčových kyselín absorbuje a podiel pasívnej absorpcie sa absorbuje malým množstvom. Žlčové kyseliny absorbované z čreva sa viažu na albumín a prostredníctvom portálnej žily sa transportujú späť do pečene. V hepatocytoch sa toxické voľné žlčové kyseliny, ktoré tvoria približne 15% celkového množstva žlčových kyselín absorbovaných do krvi, konvertujú na konjugované. Z pečene sa žlčové kyseliny vracajú do žlče ako konjugáty. Takáto enterohepatická cirkulácia v tele zdravého človeka nastáva 2-6-krát denne, v závislosti na diéte; 10-15% všetkých žlčových kyselín, ktoré vstupujú do čreva po dekonjugácii, prechádza hlbšou degradáciou v dolných častiach tenkého čreva. V dôsledku procesov oxidácie a redukcie spôsobených enzýmami mikroflóry hrubého čreva sa štiepi kruhová štruktúra žlčových kyselín, čo vedie k tvorbe množstva látok vylučovaných výkalmi do vonkajšieho prostredia. U zdravého človeka je asi 90% fekálnych žlčových kyselín sekundárnych, to znamená litocholových a desoxycholových kyselín. Pri použití označených žlčových kyselín sa dokázalo, že v moči sa dá zistiť len malé množstvo.

Žlčové kyseliny v ľudskom tele vykonávajú rôzne funkcie, z ktorých hlavná je účasť na absorpcii tukov z čreva, regulácia syntézy cholesterolu a regulácia tvorby žlče a vylučovanie žlčou.

Žlčové kyseliny hrajú dôležitú úlohu pri trávení a absorpcii lipidov. V tenkom čreve sú konjugované žlčové kyseliny, ktoré sú povrchovo aktívnymi látkami, adsorbované v prítomnosti voľných mastných kyselín a monoglyceridov na povrchu tukových kvapôčok, čím vytvárajú najtenší film, ktorý zabraňuje tomu, aby sa najmenšie kvapky tuku spojili do väčších. V tomto prípade dochádza k prudkému poklesu povrchového napätia na rozhraní medzi dvoma fázami - vodou a tukom, čo vedie k tvorbe emulzie s veľkosťou častíc 300 - 1000 mmk a micelárneho roztoku s veľkosťou častíc 3 - 30 mmk. Tvorba micelárnych roztokov uľahčuje pôsobenie pankreatickej lipázy, ktorá je pri vystavení tukom rozštiepená na glycerol, ktorý je ľahko absorbovaný črevnou stenou a mastné kyseliny, ktoré sú nerozpustné vo vode. Žlčové kyseliny v kombinácii s týmito kyselinami tvoria kyseliny cholínové, ktoré sú vysoko rozpustné vo vode, a preto sa ľahko absorbujú črevnými klky v hornom tenkom čreve. Kyseliny cholové vo forme miciel sa absorbujú z ileum lumen do buniek, relatívne ľahko prechádzajú cez bunkovú membránu. Štúdie elektrónového mikroskopu ukázali, že v bunke sa rozklad žlče a mastných kyselín rozpadá: žlčové kyseliny sa dostávajú cez portálnu žilu do krvi a pečene a mastné kyseliny, ktoré sa hromadia v cytoplazme buniek ako zhluky drobných kvapôčok, sú konečnými produktmi absorpcie lipidov.

Druhou podstatnou úlohou žlčových kyselín je regulácia syntézy cholesterolu a jeho degradácia. Rýchlosť syntézy cholesterolu v tenkom čreve závisí od koncentrácie žlčových kyselín v črevnom lúmene. Hlavná časť cholesterolu v ľudskom tele je tvorená syntézou a malá časť pochádza z potravy. Účinok žlčových kyselín na metabolizmus cholesterolu je teda udržanie rovnováhy v tele. Žlčové kyseliny minimalizujú zvýšenie alebo nedostatok cholesterolu v tele.

Deštrukcia a uvoľňovanie časti žlčových kyselín je najdôležitejším spôsobom vylučovania konečných produktov cholesterolu. Cholové kyseliny slúžia ako metabolický regulátor nielen cholesterolu, ale aj iných steroidov, najmä hormónov.

Fyziologická funkcia žlčových kyselín sa podieľa na regulácii funkcie vylučovania pečene. Používa sa choleretická vlastnosť žlčových kyselín, potvrdená mnohými autormi

pre ich zavedenie do zloženia choleretických liekov (deholín, alohol, atď.). Žlčové soli pôsobia ako fyziologické laxatíva, ktoré zvyšujú črevnú motilitu. Tento účinok cholate vysvetľuje náhlu hnačku, keď veľké množstvo koncentrovanej žlče vstupuje do čreva, napríklad pri hypomotorickej biliárnej dyskinéze. Pri hádzaní žlče do žalúdka sa môže vyvinúť gastritída.

V súčasnosti široko používaná metóda rádioimunitných štúdií konjugovaných žlčových kyselín v ľudskom sére. Táto metóda sa použila na kvantifikáciu cholylglycínu a sulfolitocholylglycínu, ktorý je úplne cirkulujúci v ľudskom sére. Demers a kol., Kabayaski et al. poznamenali, že obsah žlčových kyselín v sére je veľmi citlivým indikátorom dysfunkcie hepatocytov. La Russo a kol. Vyšetrilo sa 36 pacientov s patológiou pečene, potvrdených biopsiou punkcií, u všetkých pacientov bola stanovená koncentrácia žlčových kyselín v krvnom sére. Bolo zaznamenané, že u 20 z 25 pacientov so zmenou jedného alebo dvoch tradičných biochemických parametrov boli pozorované zvýšené koncentrácie žlčových kyselín. U zvyšných 11 pacientov sa nezmenila hmotnosť biochemických testov a koncentrácia žlčových kyselín sa zvýšila v 3. Tieto údaje potvrdzujú skutočnosť, že žlčové kyseliny sú hlavnými markermi cholestázy u pacientov s patológiou hepatobiliárneho traktu.

Stanovenie koncentrácie žlčových kyselín v sére pacientov v terapeutickej nemocnici je dôležitým diagnostickým kritériom pri hodnotení aktivity a závažnosti patologického procesu v parenchýme pečene a umožňuje začať potrebnú liečbu v najskorších termínoch.

Dysfunkcia Oddiho zvierača a syndróm nadmerného rastu baktérií v čreve

EA Lyalukova, kandidátka lekárskych vied, docentka
MA Livzan, MD, profesor
GBOU VPO OmGMA Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, Omsk

Kľúčové slová: dysfunkcia zvierača, syndróm abdominálnej bolesti, ochorenia žlčových ciest, žlčník, cholecystektómia, diagnostické kritériá, metabolizmus žlčových kyselín, črevná mikroflóra, diétna liečba, kyselina ursodeoxycholová, mikrobiálna kontaminácia.

Významný podiel pacientov po cholecystektómii vyvíja sfinkter Oddiho dysfunkcie (DSO) [1, 3]. Podľa Rímskeho konsenzu III (2006), dysfunkcia zvierača Oddiho znamená porušenie jeho kontraktilnej funkcie, ktorá zabraňuje normálnemu toku žlčových a pankreatických sekrétov do dvanástnika [10].

Syndróm bolesti brucha

V prvom mesiaci po cholecystektómii prevláda hypertonicita Oddiho zvierača u viac ako 80% pacientov, čo súvisí so znemožnením regulačnej úlohy Lutkensovho zvierača [1, 3]. Bolesť v prítomnosti dysfunkcie zvierača vo väčšine prípadov v dôsledku kŕče Oddiho zvierača.

Diagnostické kritériá pre sfinkter Oddi dysfunkcia [10]:

  1. epizódy silnej bolesti, lokalizované v epigastriu alebo v pravej hypochondriu, v kombinácii so všetkými nasledujúcimi príznakmi;
  2. trvanie 30 min. a viac;
  3. frekvencia príznakov: 1-krát alebo viac za posledných 12 mesiacov;
  4. intenzita bolesti je významná: narúša dennú aktivitu a vyžaduje si lekársku pomoc;
  5. neexistujú žiadne štrukturálne zmeny, ktoré vysvetľujú bolesť.

Je potrebné pripomenúť, že klinické symptómy (primárne abdominálna bolesť) po odstránení žlčníka sa pozorujú v 70-80% prípadov a môžu byť spôsobené celou skupinou príčin, medzi ktorými sú najvýznamnejšie: diagnostické chyby, ku ktorým došlo počas predoperačného štádia počas vyšetrenia pacienta a / alebo počas chirurgického zákroku; exacerbácia alebo progresia predoperačných ochorení hepatopankreatobiliárnej zóny, technické chyby a taktické chyby počas operácie [3]. Klinické príznaky môžu byť spôsobené nediagnostikovanými a nekorelovanými ochoreniami, ktoré existovali počas predoperačného obdobia (chronické ochorenia pečene, striktúry, stenóza žlčových ciest vrodenej aj získanej povahy, kamene žlčových ciest, cholangitída, pankreatitída, benígne a malígne nádory pankreasu, najmä lokalizácia procesu v oblasti hlavy, ochorenia žalúdka a dvanástnika vrátane eróznych vredových zmien, ako aj para-peripapi a peripapi duodenálneho vredu diverticula). Chyby urobené počas cholecystektómie: neodhalené kamene v spoločnom žlčovode, poškodenie kanálov, zanechanie dlhého pňa cystického kanála atď. [3].

Z týchto dôvodov si diagnóza dysfunkcie sfinktera Oddiho vyžaduje starostlivé vyšetrenie pacienta. Laboratórne skríningové testy (kompletný krvný obraz, stanovenie hladín gama-glutamyltranspeptidázy, alkalickej fosfatázy, bilirubínu, aspartátaminotransferázy, alanínaminotransferázy, amylázy) a inštrumentálne diagnostické metódy (ultrazvuk, esofagogastroduodenodenoskopia, duodenografia) sa používajú ako skríningové diagnostické metódy. Použitie vysoko informatívnych diagnostických metód (endoskopická retrográdna cholangiopancreatografia, magnetická rezonančná cholangiografia, endoskopická ultrasonografia atď.) Umožňuje včasnú a adekvátnu korekciu anatomických a funkčných porúch, ktoré sa vyvinuli po cholecystektómii alebo ju zhoršili. Manometria endoskopického sfinktera sa používa na potvrdenie dysfunkcie zvierača Oddiho [1, 3, 6].

Tabuľka. Skupiny pacientov s dysfunkciou Oddiho zvierača (Green-Hogan) t

V roku 2006 pripravila pracovná skupina expertov na funkčné poruchy gastrointestinálneho traktu (GIT) Rímsky konsenzus III, podľa ktorého bola časť E2 „Funkčná porucha typu žlčových ciest a pankreasu“ zaradená do položky E „Funkčné poruchy Oddiho zvierača“ [10].

Pacienti s biliárnym typom sfinkteru Oddiho dysfunkcie sú rozdelení do troch skupín, prezentovaných v tabuľke, ktorých taktika je výrazne odlišná.

Podobná klasifikácia sa používa u pacientov s dysfunkciou Oddiho typu pankreatického sfinktera. V týchto prípadoch je veľký význam pripisovaný nie menej ako dvojnásobnému zvýšeniu hladiny enzýmov pankreasu v krvi počas obdobia dvoch po sebe nasledujúcich záchvatov bolesti, ako aj expanzii kanálika pankreasu viac ako 5 mm.

Pacienti prvej skupiny, ktorí majú stenózu Oddiho zvierača a vysokú pravdepodobnosť dysfunkcie Oddiho zvierača (> 70%), podstúpia endoskopickú sfinkterotómiu bez predchádzajúceho manometrického vyšetrenia, čo znižuje výskyt komplikácií.

U pacientov z 2. skupiny, iba v 50% prípadov počas manometrickej štúdie sa zistila dysfunkcia zvierača Oddiho. Väčšina výskumníkov sa domnieva, že táto skupina pacientov by mala dostať predchádzajúcu lekársku starostlivosť, a iba ak je neúčinná, mal by sa vykonať sfinkter Oddiho manometrie.

V tretej skupine pacientov sú príčiny bolesti vo väčšine prípadov zapríčinené dyskinéziou Oddiho zvierača, preto manometria nie je znázornená.

Syndróm nadmerného rastu baktérií a metabolizmu žlčových kyselín v čreve

V prítomnosti spazmu Oddiho zvierača počas zažívacieho obdobia je narušený prechod žlče cez črevá, sprevádzaný rôznymi prejavmi zažívacích porúch. Nepravidelný príjem žlčových kyselín narúša enterohepatickú cirkuláciu žlčových kyselín, trávenie a vstrebávanie tuku, znižuje baktericídne vlastnosti obsahu dvanástnika a prispieva k porušeniu mikrobiocenózy tenkého čreva. V prípade nedostatočnosti zvierača Oddiho, ktorý pri neprítomnosti rezervoárovej funkcie žlčníka nie je schopný odolať zvýšenému tlaku (viac ako 300-350 mm vody. V bežnom žlčovom kanáli je konštantný tok žlčových kyselín do čreva, čo môže spôsobiť rozvoj hologenickej hnačky [č. 3, 12].

Treba poznamenať, že pri obidvoch typoch dysfunkcií (spazmus, nedostatočnosť) existuje množstvo príznakov, ktoré naznačujú porušenie metabolizmu žlčových kyselín v čreve (komplex dyspeptických symptómov). Hlavná úloha vo vývoji týchto porúch patrí k zmene zloženia črevnej mikroflóry.

U zdravého človeka so žlčníkom sa primárne žlčové kyseliny syntetizované v hepatocytoch vylučujú do žlče konjugovanej s glycínom alebo taurínom a pozdĺž ciest vylučujúcich žlče do žlčníka, kde sa akumulujú [4]. V stenách žlčníka sa absorbuje malé množstvo žlčových kyselín - asi 1,3%. U zdravého človeka, v prítomnosti žlčníka, je hlavná zásoba žlčových kyselín v žlčníku a až po stimulácii potravou vstúpi do dvanástnika reflex kontraktu žlčníka a žlčových kyselín. Sekundárne žlčové kyseliny - deoxycholické a lithocholické - sú tvorené z primárnych (chole- a chenodeoxycholových), pod vplyvom anaeróbnych baktérií hrubého čreva (obr. 1).

Obr. 1. Metabolizmus žlčových kyselín

Po reabsorpcii sekundárnych žlčových kyselín sú konjugované s glycínom alebo taurínom, z ktorých sa tiež stávajú zložkami žlče. Kyselina ursodeoxycholová (UDCA) je terciárna žlčová kyselina, ktorá nepresahuje 5% všetkých žlčových kyselín ľudského tela a je tiež tvorená pôsobením enzýmov mikroorganizmov [13].

Z čreva sa žlčové kyseliny s portálnym krvným tokom opäť vracajú do pečene, ktorá absorbuje takmer všetky žlčové kyseliny (približne 99%) z portálnej krvi; veľmi malé množstvo (asi 1%) vstupuje do periférnej krvi (Obr. 2).

Obr. 2. Metabolizmus žlčových kyselín s črevnou mikroflórou

Aktívna absorpcia žlčových kyselín sa vyskytuje v ileu tenkého čreva, zatiaľ čo pasívna absorpcia nastáva v dôsledku koncentrácie žlčových kyselín v čreve, pretože je vždy vyššia ako v portálnej krvi. V hepatocytoch sa toxické voľné žlčové kyseliny, ktoré tvoria približne 15% celkového množstva žlčových kyselín absorbovaných do krvi, konvertujú na konjugované. Z pečene sa žlčové kyseliny vracajú do žlče ako konjugáty. Takáto enterohepatická cirkulácia v tele zdravého človeka nastáva 2-6-krát denne, v závislosti na diéte; 10-15% všetkých žlčových kyselín, ktoré vstúpili do čreva po dekonjugácii, podstúpia hlbšiu degradáciu v dolných častiach tenkého čreva. V dôsledku procesov oxidácie a redukcie spôsobených enzýmami mikroflóry hrubého čreva sa štiepi kruhová štruktúra žlčových kyselín, čo vedie k tvorbe množstva látok vylučovaných do vonkajšieho prostredia. Vzhľadom na to, že žlčové kyseliny normálne bránia rozvoju nadmerného mikrobiálneho rastu v črevách, u pacientov po cholecystektómii sa tiež považujú za jednu z príčin vzniku tohto syndrómu a tiež za klasické škodlivé faktory vo vzťahu k sliznici žalúdka, pažeráka, čriev. Poškodzujúci účinok žlčových kyselín závisí nielen od ich koncentrácie, ale aj od konjugácie a environmentálneho pH, posledné dva procesy sú zabezpečené črevnou mikroflórou. Žlčové kyseliny s detergentnými vlastnosťami prispievajú k solubilizácii lipidov v bunkových membránach povrchového epitelu. Rozpustné žlčové kyseliny prenikajú do epitelových buniek. Intracelulárne koncentrácie žlčových kyselín môžu byť 8-krát vyššie ako ich extracelulárne koncentrácie. Takáto nadmerná akumulácia vedie k zvýšeniu priepustnosti bunkových membrán, ich deštrukcii, poškodeniu medzibunkových kontaktov a nakoniec k bunkovej smrti [4, 14]. Tento škodlivý účinok závisí nielen od koncentrácie žlčových kyselín v refluxe, ale tiež od dĺžky času, počas ktorého je sliznica vystavená žlči. Pri pôsobení žlčových kyselín sa znižuje množstvo fosfolipidov, stráca sa hydrofóbnosť hlienu [4, 9]. Konjugované žlčové kyseliny majú negatívny vplyv na kyslé hodnoty pH a nekonjugované pri pH 5 až 8. Z týchto dôvodov, v rozpore s črevnou mikrobiocenózou, nekonjugované žlčové kyseliny majú výrazný škodlivý účinok na epitelové bunky. Zrelé a nezrelé pohárikové bunky z tkaniva hrubého čreva zdravého človeka pod vplyvom žlčových kyselín podliehajú apoptóze.

Štúdia biologických vlastností bifidobaktérií a laktobacilov ukázala, že populácia ľudskej mikrobiózy má mnohostranné spektrum fyziologicky prospešných účinkov. Pokiaľ ide o diskutovaný problém, je potrebné, aby sa niektoré z nich zaoberali.

Črevná mikroflóra sa priamo podieľa na metabolizme a eliminácii toxických žlčových kyselín, najmä kyseliny cholovej. Normálne je konjugovaná kyselina cholová v distálnom ileu ilea, v hrubom čreve, podrobená dekonjugácii mikrobiálnou hydrolázou choleglycínu a dehydroxyláciou za účasti 7-alfa dehydroxylázy [11, 12]. Výsledná kyselina deoxycholová je spojená s diétnou vlákninou a vylučuje sa z tela. Veľmi dôležité je pH v črevnom lúmene. So zvýšením pH sa kyselina deoxycholová ionizuje a je dobre absorbovaná v hrubom čreve, a keď je znížená, vylučuje sa. Zvýšenie pH v hrubom čreve vedie k zvýšeniu aktivity enzýmu, čo vedie k syntéze kyseliny deoxycholovej, k jej rozpustnosti a absorpcii a následne k zvýšeniu hladín žlčových kyselín, cholesterolu a triglyceridov v krvi. Jedným z dôvodov zvýšenia pH môže byť nedostatok prebiotických zložiek v potrave, ktorý narúša rast normálnej mikroflóry, vrátane bifidobaktérií a laktobacilov.

Rovnako dôležité sú účinky spojené so syntézou mastných kyselín s krátkym reťazcom (SCFA) ako výsledok anaeróbnej fermentácie di-, oligo- a polysacharidov prístupných baktériám [11, 12]. Lokálne, KCFAs určujú pokles pH, poskytujúci kolonizačnú rezistenciu čreva a podieľajú sa na regulácii črevnej motility. Okrem toho sú SCFA dôležité pre epitel hrubého čreva, pretože je to butyrát, ktorý využíva kolonocyty na zabezpečenie svojich energetických potrieb. Okrem toho, zníženie pH spojené s tvorbou SCFA vedie k tvorbe amónnych iónov z amoniaku vytvoreného v hrubom čreve v procese mikrobiálneho metabolizmu proteínov a aminokyselín, ktoré už nemôžu voľne difundovať cez črevnú stenu do krvi, ale sa vylučujú vo forme amónia. soli.

Výsledkom spoločnej symbiotickej aktivity buniek črevného epitelu a fyziologickej mikroflóry je tvorba komplexnej špecifickej preepiteliálnej štruktúry - slizničnej bariéry (biofilm, mikrobiologická bariéra) pozostávajúcej z hlienu, sekrečných IgA molekúl, pôvodnej flóry a jej metabolitov chrániacich črevnú sliznicu pred pôsobením bakteriálnych a iných toxínov fyzikálny a chemický charakter, vrátane žlčových kyselín [11, 12].

Liečba pacientov s dysfunkciou sfingtera Oddi

Hlavným cieľom liečby pacientov s dysfunkciou Oddiho zvierača je obnovenie normálneho toku žlčovej a pankreatickej šťavy z žlčových ciest a pankreasu do duodena pomocou chirurgickej alebo konzervatívnej liečby [1-3,5-8].

V tomto ohľade patrí medzi úlohy liečby:

  • obnovenie, a ak to nie je možné, doplnenie výroby žlče;
  • obnovenie tónu systému zvierača;
  • obnovenie tlaku v dvanástniku (na tom závisí závislý gradient tlaku v žlčových cestách).

Diéta terapia zaujíma významné miesto v liečbe tejto kategórie pacientov. Všeobecným princípom diéty je diéta s častými jedlami v malých množstvách (5-6 jedál denne) s dostatočným príjmom vlákniny, ktorá je nevyhnutná na obnovenie motorickej evakuačnej funkcie čriev a na nápravu mikrobiologických porúch.

Na zmiernenie syndrómu bolesti sa používajú relaxanciá hladkého svalstva, vrátane niekoľkých skupín liekov: anticholinergiká - M-holinobloky (belladonské lieky, platifilín, metacín atď., Kvôli výrazným systémovým vedľajším účinkom, rozsah aplikácie je obmedzený), Buscopan (na rozdiel od predchádzajúca nepreniká cez hematoencefalickú bariéru a má nízku (8–10% systémovú biologickú dostupnosť); myotropné antispasmodiká: neselektívne (drotaverín, bromid othilonium atď.) a selektívny hydrochlorid mebeverínu [2, 5, 8].

Lieky voľby na patogenetickú liečbu pacientov s funkčnými ochoreniami žlčových ciest sú samozrejme prostriedky, ktoré selektívne uvoľňujú hladké svalstvo zažívacích orgánov, najmä mebeverínu [2, 5, 8]. Výhodou lieku je relaxačná selektivita voči Oddiho zvieraču, 20-40 krát vyššia ako účinok papaverínu. Mebeverín má normalizačný účinok na svaly čreva, eliminuje funkčnú duodenostázu, hyperkinézu, spazmus, bez toho, aby spôsobil rozvoj nežiaducej hypotenzie. Liek v tejto kategórii pacientov sa môže používať dlhý čas, v dávkach 200 mg 2-krát denne.

Na liečbu syndrómov maldigestácie a malabsorpcie sú predpísané pankreatínové prípravky (Mikrasim, Kreon, Panzinorm forte-N, Pancytrate a ďalšie).

Liečba nadmerného bakteriálneho rastového syndrómu v čreve

V prítomnosti mikrobiálnej kontaminácie tenkého čreva je potrebná dekontaminačná terapia (neabsorbovateľné črevné antibiotiká - rifaximín alebo intestinálne antiseptiká (nitrofuránové rady - enterofuril, Ersefuril, fluorochinolóny atď.) S jednostupňovým a / alebo postupným použitím probiotík a prebiotík, probiotík a probiotík atď. drogy na báze vlákien - Psyllium, atď.). Použitie pro-a prebiotických prípravkov zlepšuje metabolizmus žlčových kyselín, stimuluje regeneráciu epitelových buniek črevnej steny poškodených dekonjugovanými žlčovými kyselinami [3, 11].

Ak je prítomná žlčová nedostatočnosť, predpisujú sa prípravky UDCA (Ursosan). Použitie liekov v dennej dávke 10-15 mg / kg telesnej hmotnosti znižuje stupeň žlčovej nedostatočnosti a závažnosť dyscholie.

Farmakologické účinky UDCA (Ursosan) sú univerzálne. Čo sa týka posudzovaného problému, obzvlášť dôležité sú nasledujúce vlastnosti. Predovšetkým je hydrofilný a nemá toxické vlastnosti. UDCA vytesňuje žlčové kyseliny so škodlivým účinkom na sliznice. Keď sa systematické užívanie UDCA stane hlavnou žlčovou kyselinou v sére a tvorí asi 48% celkového množstva žlčových kyselín v krvi, dochádza k zvýšeniu jeho podielu na dávke závislej od žlčových kyselín na 50 až 75%. K tomu dochádza napríklad v dôsledku kompetitívnej absorpcie receptorov žlčových kyselín v ileu alebo v dôsledku indukcie choleráz bohatých na hydrogenuhličitany, čo vedie k zvýšeniu priechodu žlčou a zvýšenej eliminácii toxických žlčových kyselín cez črevá. UDCA neovplyvňuje nepriaznivo bunky (UDCA micely prakticky nerozpúšťajú membrány). Cytoprotektívne vlastnosti UDCA majú tiež veľký význam z hľadiska ochrany sliznice gastrointestinálneho traktu. Za experimentálnych podmienok UDCA preukázala antioxidačný účinok [4, 13]. Okrem toho použitie UDCA môže zabrániť rozvoju nadmerného rastu baktérií v čreve. Včasné a správne vyhodnotenie klinických príznakov pomocou moderných metód na diagnostiku dysfunkcie zvierača Oddiho a vymenovanie adekvátnej kombinovanej terapie môže významne zlepšiť zdravie a kvalitu života tejto kategórie pacientov.

Konjugácia žlčových kyselín

Vytvorené v konečnom štádiu syntézy LC CoA esterov žlčových kyselín sú spojené s taurínom (T) alebo glycínom (G). Súčasne sa tvoria konjugáty tauro- a glycínu FA. Pomer konjugátov G / T závisí od veku, výživy, hormonálneho profilu a pohybuje sa od 2 do 6 u zdravých ľudí.Zvýšenie pomeru G / T na 9 - 15 sa pozoruje, keď sa aktívny transport ileálneho LCD displeja vypne, žlč sa stratí cez fistulu žlčníka a vezme sa cholestyramín, ako aj zmeny črevnej bakteriálnej flóry [Garbitt J. a kol., 1971].

U zdravých ľudí obsahuje sérum malé množstvo nekonjugovaných (voľných) mastných kyselín a v žlči sa nachádzajú len stopy voľných mastných kyselín.

Nekonjugované FA sú menej rozpustné a ľahko sa vyzrážajú z roztoku za tvorby fyziologicky neaktívnych zlúčenín FA pri pH 6,5 - 7,0. PH žlčníka sa pohybuje od 6 do 7 a pH pečene od 7,3 do 7,7, soli konjugovaného FA sa zrážajú len pri pH 4,3-5,0, čo sa v čreve takmer nepozoruje. Konjugácia znižuje konštantu ionizácie žlčových kyselín. Neionizované FA sú absorbované v lačníku a proximálnom ileu pasívnou neionogénnou difúziou v pomere, ktorý je úmerný ich intraintestinálnej koncentrácii a aktivite [Dietshy I. M. et al., 1968]. Konjugácia slúži na prevenciu predčasnej absorpcie tuku v proximálnom tenkom čreve a drží tieto dôležité zlúčeniny v lumene čreva v koncentráciách dostatočných na ovplyvnenie micelárnej fázy trávenia a absorpcie tuku [Carey 1. B., 1973].

V prípadoch dekonjugácie FA, abnormálne sa množiacej bakteriálnej flóry v tenkom čreve, sa rýchlo absorbujú, čo môže viesť k nedostatočnej intraintestinálnej koncentrácii žlčových kyselín na absorpciu tuku a steatoryu [Rosenberg I. H. et al., 1967]. Nedávno sa ukázalo, že v ľudských pečeňových žlčových kyselinách sú viazané nielen aminokyselinami, ale aj sulfátovými skupinami [Palmer R. H., Bolt M. D., 1971]. Avšak za normálnych podmienok sa nezdá, že tento proces hrá dôležitú úlohu v metabolizme polyhydroxylovaných žlčových kyselín.

Entericko-pečeňový obeh žlčových kyselín. V normálnej žlči nie je väčšina žlčových kyselín novo syntetizovaná, ale reabsorbovaná z čreva a dodávaná do pečene.

Existujú dva spôsoby návratu žlčových kyselín. Portálová dráha, keď látky absorbované z čreva vstupujú do portálnej žily a sú transportované priamo do pečene a extraportálne, keď látky absorbované v čreve prechádzajú lymfatickými cestami do lymfatického kanála a potom sú prenášané krvným obehom v celom tele (Obr. 12). Tieto látky sa vracajú pečeňou do pečene.

Objem žlčových kyselín absorbovaných v čreve (98%) vstupuje do pečene cez systém portálnej žily a približne 2% žlčových kyselín cez lymfatické kanály vstupujú do celkovej cirkulácie a potom sú prijímané pečeňou. LCD absorbovaný z črevného lúmenu, ktorý sa dostáva do portálnej žily, je spojený s albumínom a transportovaný do pečene.

Endotelová bariéra pečeňových sínusoidov je účinná len pre erytrocyty, takže žlčové kyseliny, podobne ako iné látky spojené s plazmatickými proteínmi (bilirubín, bromsulfaleín, indoocenálna zelená), ľahko prechádzajú do Disseovho priestoru, pričom sa približujú k povrchu mikrovilusov hepatocytov [Henry O. 1972].

Fáza nasýtenia v procese absorpcie brómsulfaleínu, ako aj konkurenčný vzťah medzi bilirubínom, brómsulfaleínom a indocyanumom naznačujú existenciu mediátorov - nosičov na transport látok z priestoru Disse do hepatocytu.

Pri jednom prechode krvi pečeňou sa extrahuje asi 90-95% FA. Vzhľadom na túto účinnosť príjmu hepatocytov je hladina FA v periférnej krvi extrémne nízka. Renálny klírens LCD je veľmi malý, takže takmer celý LCD, ktorý spadol do všeobecného krvného obehu, sa vracia do pečene. Deconjugated v čreve LCD sú zachytené v pečeni menej efektívne ako konjugované.

Malý študoval mechanizmus koncentrácie žlčových kyselín v hepatocytoch. žlčové kyseliny, podobne ako niektoré iné anióny (bromosulfaleín, fluoresceín), dosahujú vysokú koncentráciu v hepatocyte pred vylučovaním do žlče. Nahromadenie látky v hepatocyte pri vyššej koncentrácii ako v plazme môže byť výsledkom procesu aktívnej absorpcie alebo intracelulárnej väzby. A. I. Levi a kol. (1969) opísali dva intrahepatocytové proteíny (označené Y a Z) s vysokou afinitou k bromsulfaleínu, bilirubínu a iným organickým aniónom. Je potrebné preskúmať existenciu a úlohu takýchto mechanizmov pri akumulácii a skladovaní žlčových kyselín.

Žlčové kyseliny, dekonjugované črevnou mikroflórou, sú aktivované v hepatocyte, kombinované s CoA a opäť konjugované. Potom sa tieto želatínové kyseliny rýchlo rozdeľujú v žlči. K recyklovaným žlčovým kyselinám sa pridáva malé množstvo novo syntetizovaných žlčových kyselín.

Podľa najnovšieho výskumu sa dá predpokladať, že žlčové kyseliny sa vylučujú do žlčových kapilár pomocou špeciálneho aktívneho transportného mechanizmu, okrem transportu iných aniónov.

FA, ktoré vstupujú do čreva, sa zúčastňujú na procese trávenia a absorpcie tuku a sú postupne absorbované pasívnou neionogénnou difúziou v tenkom čreve. Hlavná časť žlčových kyselín sa aktívne absorbuje v distálnom ileu.

Obr. 2. Portál a extraportálne dráhy cirkulácie žlčových kyselín. 1 - obehový systém, 2 - pečeňová artéria, 3 - pečeň; 4 - pečeňové žily, 5 - portálna žila; 6 - jejunum, 7 - ileum; 8 - hrubé črevo, 9 - lymfatický systém.

Približne 10% FA, ktoré nie je absorbované v tenkom čreve, prechádza do hrubého čreva. Soli párových žlčových kyselín v koncovej časti tenkého čreva a v hrubom čreve sú dekonjugované baktériami, ktoré obsahujú enzým schopný rozrušiť peptidovú väzbu; Tento enzým nie je v tráviacich šťavách. Pod vplyvom mikroflóry hrubého čreva nastáva rad zmien v chemickej štruktúre žlčových kyselín. Prvým krokom je odstránenie 7a-hydroxylovej skupiny. Takže sekundárne žlčové kyseliny sa tvoria z primárneho; deoxycholický (DCA) je tvorený z HC a litocholeum (LCA) je tvorené z CDCA.

V hrubom čreve sa väčšina DCA a len malé množstvo LCX absorbuje, pravdepodobne kvôli jeho nízkej rozpustnosti, absorpcii výkalmi a konverzii na iné metabolity. V pečeni sa LHC čiastočne viaže na glycín alebo taurín a hlavné množstvo sa vylučuje do žlče so sulfátmi. Síran LHK sa absorbuje v terminálnom ileu, ale menej ako iné žlčové kyseliny.

Dátum pridania: 2015-11-02 | Počet zobrazení: 607 Porušenie autorských práv

Malabsorpcia syndrómu žlčových kyselín

Funkcie žlčových kyselín v ľudskom tele sú rôzne. Najdôležitejšie z nich je účasť na metabolizme tukov a ich vstrebávanie v gastrointestinálnom trakte, regulácia tvorby cholesterolu, účasť na tvorbe a vylučovaní žlče.

Úloha žlčových kyselín v tele

Preháňavá úloha žlče sa stala známou už dávno, pred niekoľkými storočiami. Je to spôsobené tým, že žlčové kyseliny vstupujú do hrubého čreva v nadmernom množstve. V dôsledku toho dochádza k porušeniu absorpcie v dôsledku skutočnosti, že sekrečný proces je stimulovaný tvorbou cyklickej kyseliny adenozínmonofosforečnej prostredníctvom mediátora prenosu. Z tohto dôvodu sa zvyšuje množstvo vody a elektrolytov, ktoré sa vylučujú do črevného lúmenu, čo vedie k výskytu sekrečnej hnačky.

Recyklácia žlčových kyselín

Žlčové kyseliny, ktoré sa tvoria v pečeni, napomáhajú rozpadu a absorpcii tuku, ktorý sa vyskytuje v tenkom čreve, v jeho proximálnej časti. Ďalšia preprava kyselín do črevnej steny prebieha pasívnym spôsobom, pretože pasívny transport nastáva v dôsledku rozdielu v ich koncentráciách v žlči (je tu viac) a v portálnej krvi. V ďalších častiach tenkého čreva (distálne) sa žlčové kyseliny podrobujú dekonjugácii, sú dehydroxylované a absorbované v mikrovlkách. Najaktívnejší proces absorpcie sa vyskytuje v ileálnej časti gastrointestinálneho traktu. Väčšina žlčových kyselín sa absorbuje účinnou metódou, zvyšná malá časť sa dodáva pasívnou reabsorpciou. Približne 95% týchto zložiek, ktoré sú súčasťou žlče, sa absorbuje v tenkom čreve, tvorí väzbu s albumínom v sére a transportuje sa späť do pečeňových buniek cez portálny krvný obeh. Zvyšných 5% kyselín sa odstráni výkalmi.

Tak dochádza k takzvanej enterohepatickej recirkulácii, ktorá sa v zdravom organizme zvyčajne uskutočňuje až desaťkrát denne.

Typy malabsorpcie

V súčasnosti existujú tri varianty malabsorpcie žlčových kyselín. V prvom type sa syndróm vyvíja s existujúcimi patológiami ilea (napríklad s Crohnovou chorobou), prešiel operáciami (resekcia) ilea a tiež ovplyvňuje prítomnosť bypassovej anastomózy. V dôsledku týchto defektov nie je črevná sliznica schopná reabsorbovať žlčové kyseliny, vstupuje v nadmernom množstve do hrubého črevného traktu a prebytočná žlč v čreve vyvoláva porušenie absorpcie a vedie k rozvoju sekrečnej hnačky. Keď sa miesto ilea odstráni viac ako 1 meter, vyvinie sa vážne porušenie recyklácie žlčových kyselín a keď nastane resekcia malého intervalu, zmeny budú mierne.

Malabsorpcia žlčových kyselín druhého typu (alebo primárna, idiopatická) je spravidla zriedkavá a má genetický charakter. Príčinou tejto patológie je dedičný defekt proteínu - nosič žlčových kyselín (závislý od sodíka), ktorý je zodpovedný za spätnú absorpciu väčšiny z nich späť v mikrovlnách čreva.

Tretí typ malabsorpcie je charakterizovaný neprítomnosťou výrazných klinických príznakov ochorenia a viditeľnými morfologickými zmenami v sliznici ilea pri jeho biopsii. Dôvody pre túto patológiu sú všetko, čo nebolo zahrnuté do etiológie typov 1 a 2, ako sú: predchádzajúce chirurgické zákroky žalúdka, disekcie vagusu, zápal pankreasu, mikroskopická kolitída, zhoršená absorpcia gluténu (celiakia), diabetes, odstránenie žlčníka, syndrómu patologického rastu baktérií v tenkom čreve. Mechanizmy, ktoré vedú k rozvoju malabsorpcie žlčových kyselín u týchto ochorení, sú rôzne a zahŕňajú nasledujúce procesy:

  • Zvýšená tvorba žlčových kyselín v pečeni;
  • Zmeny v enterohepatálnej recyklácii;
  • Stagnácia žlče v žlčníku (porušenie jej motility);
  • Znížená črevná motorická funkcia;
  • Patológia adaptačných mechanizmov.

Táto klasifikácia typov malabsorpcie je v súčasnosti predmetom ďalšieho skúmania, vylepšovania a expanzie. Bolo však významné, že v štúdii tejto patológie vedci venovali pozornosť pacientom, ktorí trpeli syndrómom hnačky (dosť dlho) a mali príznaky charakteristické pre druhú variantu malabsorpcie žlčových kyselín a ktorí už boli diagnostikovaní so syndrómom dráždivého čreva.

Patologická diagnostika

Od roku 1980 sa diagnóza s oneskoreným uvoľňovaním kyseliny selen-taurocholovej, SeHCAT, používa na diagnostikovanie tohto ochorenia, v ktorom percento retencie tejto látky slúži ako diagnostické kritérium. S týmto znakom sa zistilo, že druhý (alebo idiopatický) typ malabsorpcie nie je tak zriedkavý.

Kyselina selén-taurocholová je žlčová kyselina s rádioaktívnym označením, ktoré vyžaruje gama žiarenie. Táto látka prechádza cyklom entero-hepatálnej recirkulácie, to znamená, že podlieha reabsorpcii v ileu tenkého čreva a potom sa žlč obsahujúca SeHCAT vylučuje do dvanástnika. V normálnom stave je retencia tejto žlčovej kyseliny s rádioaktívnym označením v tele asi 15%. V kategórii pacientov s výraznou malabsorpciou žlčových kyselín sa oneskoruje menej ako 5%, čo je dobrým indikátorom dostatočnej reakcie na látky, ktoré viažu žlčové soli (cholestyramín).

Identifikácia skutočnej miery výskytu druhého typu malabsorpcie žlčových kyselín je v súčasnosti dosť relevantná. Keďže u pacientov s chronickou dlhodobou recidivujúcou hnačkou sa v tejto patológii vyskytuje veľmi často, omylom diagnostikujú syndróm dráždivého čreva s prevahou hnačky.

V roku 2009 analyzovala skupina vedcov (Wedlake L. a kol.) Štúdie, ktoré boli publikované v rôznych zahraničných databázach od roku 1980, kedy sa na diagnostiku malabsorpcie kyseliny žlčovej najprv použila analýza oneskorenia selén-taurocholovej kyseliny, SeHCAT. Výsledkom tejto práce bolo zistenie, že 10% pacientov s diagnostikovaným syndrómom dráždivého čreva malo v skutočnosti ťažkú ​​idiopatickú malabsorpciu (zatiaľ čo test na zadržiavanie kyseliny vykazoval menej ako 5%), 32% pacientov malo mierny stupeň ochorenia (oneskorenie SeHCAT bolo menšie ako 10%). %) a v 26% to bolo v miernej závažnosti (oneskorenie menej ako 15%). Hypodiagnostika syndrómu sa vysvetľuje skutočnosťou, že o tejto patológii je nedostatočná informovanosť, jej široká distribúcia u určitej skupiny pacientov a systém na diagnostikovanie tohto ochorenia nie je dostatočne rozvinutý.

záver

Je teda možné konštatovať, že malabsorpcia druhého typu žlčových kyselín u dospelých pacientov nie je zriedkavou patológiou a je dosť bežná u pacientov, u ktorých je diagnostikovaný syndróm dráždivého čreva s prevahou hnačky.

Žlčové kyseliny

Žlčové kyseliny sú hlavnou zložkou žlče, predstavujú asi 60% organických zlúčenín žlče. Žlčové kyseliny zohrávajú vedúcu úlohu pri stabilizácii fyzikálno-koloidných vlastností žlče. Podieľajú sa na mnohých fyziologických procesoch, ktorých porušenie prispieva k tvorbe širokej škály hepatobiliárnych a intestinálnych patológií. Napriek tomu, že žlčové kyseliny majú podobnú chemickú štruktúru, majú nielen rôzne fyzikálne vlastnosti, ale sa tiež významne líšia v ich biologických vlastnostiach.

Hlavný účel žlčových kyselín je dobre známy - účasť na trávení a vstrebávaní tukov. Ich fyziologická úloha v tele je však oveľa širšia, napríklad geneticky determinované porušenia ich syntézy, biotransformácie a / alebo transportu môžu viesť k závažnej patológii s fatálnym následkom alebo byť príčinou transplantácie pečene. Je potrebné poznamenať, že pokroky v štúdii etiológie a patogenézy radu ochorení hepatobiliárneho systému, v ktorých sa dokázala úloha zhoršeného metabolizmu žlčových kyselín, poskytli vážny impulz na výrobu liekov, ktoré ovplyvňujú rôzne časti patologického procesu.

V lekárskej literatúre sa termíny „žlčové kyseliny“ a „soli žlčových kyselín“ používajú ako synonymá, hoci názov „soľ žlčových kyselín“ je presnejší, aj keď sa berie do úvahy ich chemická štruktúra.

Chemickou povahou sú žlčové kyseliny odvodené od priebehu novej kyseliny (obr. 3.5) a majú podobnú štruktúru, pričom ich odlišujú v počte a umiestnení hydroxylových skupín.

Ľudská žlč obsahuje hlavne cholové (3,7,12-giroksikholanovaya), deoxycholové (3, 12-deoxycholánové) a chenodeoxycholové (3,7-deoxycholánové) kyseliny (obr. 3.6). Všetky hydroxylové skupiny majú a-konfiguráciu, a preto sú označené bodkovanou čiarou.

Okrem toho, ľudská žlč obsahuje malé množstvo kyseliny ligoholickej (3a-oxycholanovej), ako aj alocholovú a ureodeoxycholovú kyselinu, stereoizoméry kyseliny cholovej a chenodeoxycholovej.

Žlčové kyseliny, ako aj žlčové lecitíny a cholesterol sú amfifilné zlúčeniny. Preto na rozhraní medzi dvomi médiami (voda / vzduch, voda / lipid, voda / uhľovodík) bude ich hydrofilná časť molekuly smerovaná do vodného prostredia a lipofilná časť molekuly bude premenená na lipidové prostredie. Na tomto základe sú rozdelené na hydrofóbne (lipofilné) žlčové kyseliny a hydrofilné žlčové kyseliny. Do prvej skupiny patria cholické, deoxycholické a lithocholické a druhá skupina obsahuje ursodeoxycholický (UDCA) a chenodeoxycholický (CDCA).

Hydrofóbne FA spôsobujú dôležité tráviace účinky (emulgáciu tukov, stimuláciu pankreatickej lipázy, tvorbu miciel s mastnými kyselinami atď.), Stimulujú tvorbu cholesterolu a fosfolipidov v žlči, znižujú syntézu a-interferónu hepatocytmi a majú tiež výraznú vlastnosť detergentu. Hydrofilné FA tiež poskytujú tráviaci účinok, ale znižujú intestinálnu absorpciu cholesterolu, jeho syntézu v hepatocyte a vstup do žlče, znižujú detergentný účinok hydrofóbneho FA, stimulujú produkciu a-interferónu hepatocytmi.

Primárne sú žlčové kyseliny syntetizované z cholesterolu v pečeni. Sekundárne FA sú tvorené z primárnych žlčových kyselín pod vplyvom črevných baktérií. Terciárne žlčové kyseliny - výsledok modifikácie sekundárnej GI intestinálnej mikroflóry alebo hepatocytov (Obr. 3.7). Celkový obsah mastnej kyseliny: chenodeoxycholický - 35%, cholický - 35%, deoxycholický - 25%, ureodeoxycholový - 4%, lithocholický - 1%.

Žlčové kyseliny sú konečným produktom metabolizmu cholesterolu v hepatocyte. Biosyntéza žlčových kyselín je jedným z dôležitých spôsobov odstraňovania cholesterolu z tela. FA sú syntetizované z neesterifikovaného cholesterolu v hladkom endoplazmatickom retikule hepatocytov (Obr. 3.8) ako výsledok enzymatických transformácií s oxidáciou a skrátením jeho bočného reťazca. Cytochróm P450 hladkého endoplazmatického retikula hepatocytov, membránového enzýmu katalyzujúceho reakcie monooxygenázy, sa zúčastňuje všetkých oxidačných reakcií.

Rozhodujúcou reakciou v biosyntéze FA je oxidácia XC na 7a-positionín, ktorá sa vyskytuje v hladkom endoplazmatickom retikule hepatocytov za účasti cholesterolu-7a-hydroxykryázy a cytochrómu P450 (CYP7A1). V priebehu tejto reakcie sa plochá XC molekula transformuje do L-tvaru. ktorý je odolný voči zrážaniu vápnikom. Oxiduje sa na žlčové kyseliny a tým sa vylučuje až do 80% celkového množstva XC.

Obmedzuje syntézu žlčových kyselín 7a-hydroxylácia cholesterolu cholesterolu-7a-hydroxylázy v mikrozómoch. Aktivita tohto enzýmu je regulovaná množstvom spätnej väzby absorbovanej v tenkom čreve FA.

Gén CYP7A1, kódujúci syntézu 7α-reduktázy, sa nachádza na chromozóme 8. Expresia génu je regulovaná mnohými faktormi, ale hlavným faktorom je FA. Exogénne podávanie FA je sprevádzané znížením syntézy FA o 50% a prerušením EGC je zvýšenie ich biosyntézy. V štádiu syntézy žlčových kyselín v pečeni FA, najmä hydrofóbne, aktívne potláča transkripciu génu CYP7A 1. Mechanizmy tohto procesu však zostávajú po dlhú dobu nejasné. Objav receptora farnesyl X (receptor farnesoidu X, FXR), jadrového receptora hepatocytov, ktorý je aktivovaný iba FA. objasniť niektoré z týchto mechanizmov.

Enzymatický 7a-hydroxy-cholesterol je prvým krokom pri jeho premene na mastné kyseliny. Následné kroky v biosyntéze FA spočívajú v prevode dvojitých väzieb na steroidnom jadre do rôznych polôh, v dôsledku čoho je syntéza rozvetvená v smere cholovej alebo chenodeoxycholovej kyseliny. Enzymatická kyselina sa syntetizuje enzymatickou 12a-hydroxyláciou cholesterolu pomocou 12a-gmidroxylázy umiestnenej v endoplazmatickom retikule. Keď enzymatické reakcie na konci steroidného jadra, dve hydroxylové skupiny sú predchodcami pre kyselinu chenodeoxycholovú a tri hydroxylové skupiny sú predchodcami pre dutú kyselinu (obrázok 3.9).

Existujú aj alternatívne spôsoby syntézy LC s použitím iných enzýmov, ale hrajú menej dôležitú úlohu. So. Aktivita sterol-27-hydroxylázy, ktorá transportuje hydroxylovú skupinu do pozície 27 (CYP27A1) v molekule cholesterolu, sa zvyšuje úmerne aktivite cholesterolu-7a-hydroklasmu a tiež sa mení v type spätnej väzby v závislosti od množstva žlčových kyselín absorbovaných hepatocytom. Táto reakcia je však menej výrazná v porovnaní so zmenou aktivity cholesterolu-7a-hydroxylázy. Zatiaľ čo denný rytmus aktivity stsrol-27-hydroxylázy a cholesterolu-7a-hydroxylázy sa mení úmernejšie.

Cholické a chenodeoxycholové kyseliny sa syntetizujú v bunkách ľudskej pečene, nazývajú sa primárne. Pomer kyseliny cholovej a chenodeoxycholovej je 1: 1.

Denná produkcia primárnych žlčových kyselín sa podľa rôznych zdrojov pohybuje v rozmedzí od 300 do 1000 mg.

Za fyziologických podmienok sa takmer nevyskytuje voľný FA a vylučuje sa hlavne vo forme konjugátov s glycínom a taurínom. Konjugáty žlčových kyselín s aminokyselinami sú polárnejšie zlúčeniny ako voľný FA, čo im umožňuje ľahšie segregáciu cez membránu hepatocytov. Okrem toho konjugované FA majú nižšiu kritickú koncentráciu tvorby miciel. Konjugácia voľných žlčových kyselín sa uskutočňuje s použitím lyzozomálneho hepatocytového enzýmu N-acetyltransferázy. Reakcia prebieha v dvoch stupňoch za účasti ATP a v prítomnosti iónov horčíka. Pomer konjugátov glycínu a taurínu žlčových kyselín je 3: 1. Fyziologický význam konjugovaných žlčových kyselín spočíva aj v tom, že podľa najnovších údajov sú schopné ovplyvniť procesy obnovy buniek. FA sú čiastočne vylučované vo forme iných konjugátov - v spojení s kyselinou gluturónovou a vo forme sulfátovaných foriem (pre patológiu). Sulfatácia a glukuronidácia žlčových kyselín vedie k zníženiu ich toxických vlastností a podporuje vylučovanie stolicami a močom. U pacientov s cholestázou sa často zvyšuje koncentrácia sulfátovaných a glukózou konjugovaných žlčových kyselín.

Odstránenie žlčových kyselín do žlčových kapilár sa uskutočňuje pomocou dvoch transportných proteínov (pozri obr. 3.8):

• nosič, označovaný ako multidragamový rezistentný proteín (MRP, MDRP), ktorý nesie konjugáty divalentných, glukuronovaných alebo sulfátovaných žlčových kyselín;

• nosič, označený ako pumpa na stiahnutie žlčových kyselín (BFIC) (exportná pumpa žlčových solí, BSEP, kódovaná génom ABCB11), ktorá nesie monovalentné FA (napríklad kyselinu taurocholovú).

Syntéza FA je stabilný fyziologický proces, genetické defekty v syntéze žlčových kyselín sú pomerne zriedkavé a tvoria približne 1-2% cholestatických lézií u detí.

Nedávne štúdie ukázali, že určitá časť cholestatických pečeňových lézií u dospelých môže byť tiež spojená s dedičným defektom v biosyntéze FA. Defekty v syntéze enzýmov, ktoré modifikujú cholesterol tak v klasickej (cholesterol 7a-hydroxyláze, CYP7A1), ako aj v alternatívnych cestách (oxisterol 7a-hydroxyláza, CYP7B1), 3p-hydroxy-C27-steroidná dehydrogenáza / izomeráza, ô-4-3- oxmesteroid 5p-reduktázy atď.). Včasná diagnóza je dôležitá pre pacientov, ktorí zomreli, pretože niektorí z nich môžu byť úspešne liečení diétou doplnenou žlčovými kyselinami. V tomto prípade sa dosiahne dvojitý efekt: najprv sa nahradia chýbajúce primárne LC; po druhé, syntéza žlčových kyselín sa reguluje podľa princípu spätnej väzby, v dôsledku čoho sa znižuje produkcia toxických intermediárnych metabolitov hepatocytmi.

Rôzne hormóny a exogénne látky môžu interferovať so syntézou FA. Napríklad inzulín ovplyvňuje syntézu mnohých enzýmov, ako napríklad CYP7A1 a CYP27A1, a hormóny štítnej žľazy spôsobujú transkripciu SUR7A1 u potkanov, hoci účinok hormónov štítnej žľazy na reguláciu CYP7A1 u ľudí je stále kontroverzný.

Nedávne štúdie preukázali účinok rôznych liekov na syntézu žlčových kyselín: fenobarbital pôsobiaci prostredníctvom jadrového receptora (CAR) a rifamnitínu prostredníctvom receptora X (PXR), ktorý potláča transkripciu CYP7A1. Okrem toho sa zistilo, že aktivita CYP7A1 podlieha denným výkyvom a je spojená s jadrovým receptorom pre hepatocyt HNF-4α. Synchronne s aktivitou CYP7A1 sa tiež menia hladiny FGF-19 (rastový faktor fibroblastov).

Žlčové kyseliny ovplyvňujú proces tvorby žlče. Súčasne sa izolujú žlčové frakcie závislé od kyseliny a kyseliny. Tvorba žlče, v závislosti na sekrécii žlčových kyselín, je spojená s počtom osmoticky aktívnych žlčových kyselín v žlčovode. Objem žlče produkovaného v tomto procese je lineárne závislý od koncentrácie žlčových kyselín a je spôsobený ich osmotickým účinkom. Tvorba žlče, ktorá nie je závislá od žlčových kyselín, je spojená s osmotickým vplyvom iných látok (bikarbonáty, transport sodíkových iónov). Medzi týmito dvoma procesmi tvorby žlče existuje jednoznačný vzťah.

Na apikálnej membráne cholangiocytu vo vysokej koncentrácii bol identifikovaný proteín, ktorý dostal v zahraničnej literatúre skrátený názov CFTR (cystická fibrózna transmembránová vodivosť regulátora). CFTR je membránový proteín s polyfunkciou, vrátane regulačného účinku na chlórové kanály a sekréciu bikarbonátu cholangnocytmi. Žlčové kyseliny ako signálne molekuly, prostredníctvom týchto mechanizmov, ovplyvňujú vylučovanie bikarbonátov.

Strata schopnosti CFTR proteínu ovplyvniť funkciu chlórových kanálov spôsobuje žlč, že sa stáva viskóznou, vyvíja hepatocelulárnu a tubulárnu cholestázu, čo vedie k celej sérii patologických reakcií: oneskorené hepatotoxické žlčové kyseliny, produkcia zápalových mediátorov, cytokínov a voľných radikálov, zvýšená peroxidácia lipidov a poškodenie bunkových membrán, tok žlče do krvi a tkanív a zníženie množstva alebo dokonca neprítomnosti žlče v čreve.

Glukagón a sekretín ovplyvňujú procesy cholery. Mechanizmus účinku glukagónu je spôsobený jeho väzbou na špecifické receptory hepatocytov glukagónu a sekretínom na receptory cholangiocytov. Obidva hormóny vedú k zvýšeniu aktivity adenylátcyklázy sprostredkovanej G-proteínom a zvýšeniu intracelulárnej hladiny cAMP a aktivácii sekrečných mechanizmov Cl a HCO3 závislých od cAMP. V dôsledku toho dochádza k sekrécii bikarbonátu a zvyšuje sa choleréza.

Po žlčových kyselinách sa uvoľňujú elektrolyty a voda. Existujú 2 možné spôsoby ich transportu: transcelulárne a blízko bunkové. Predpokladá sa, že hlavnou je extracelulárna cesta cez takzvané tesné kontakty.

Predpokladá sa, že voda a elektrolyty z extracelulárneho priestoru prechádzajú tesnými kontaktmi do kapilár žlče a selektivita vylučovania je spôsobená prítomnosťou záporného náboja v mieste tesného kontaktu, čo je prekážkou spätného toku látok zo žlčovej kapiláry do sínusového priestoru. Žlčové kanály sú tiež schopné produkovať tekutinu bohatú na hydrogenuhličitany a chloridy. Tento proces je regulovaný hlavne sekretínom a čiastočne inými gastrointestinálnymi hormónmi. LCD v zložení žlče cez intra - a extrahepatic kanály vstupujú do žlčníka, kde hlavná časť z nich, ktorá podľa potreby vstupuje do čreva.

Keď je žlčová nedostatočnosť sprevádzaná väčšinou ochorení hepatobiliárneho systému, je narušená syntéza GI. Napríklad pri cirhóze pečene je pozorovaná znížená tvorba kyseliny cholovej. Pretože je tiež narušená bakteriálna 7a-dehydroxylácia kyseliny cholovej na deoxyenoickú v cirhóze pečene, je tiež zaznamenané zníženie množstva kyseliny deoxycholovej. Hoci v cirhóze pečene prebieha biosyntéza kyseliny chenodeoxycholovej bez poškodenia, celková hladina FA spôsobená znížením syntézy kyseliny cholovej sa znižuje približne o polovicu.

Zníženie celkového množstva mastných kyselín je sprevádzané znížením ich koncentrácie v tenkom čreve, čo vedie k poruchám trávenia. Chronická biliárna insuficiencia sa prejavuje rôznymi klinickými príznakmi. Poškodená resorpcia vitamínov rozpustných v tukoch môže byť teda sprevádzaná nočnou slepotou (nedostatok vitamínu A), osteoporózou alebo osteomalaciou (nedostatok vitamínu D), poruchou zrážanlivosti krvi (nedostatkom vitamínu K), steatorouou a inými symptómami.

Pri jedle žlče vstupuje do čreva. Hlavná fyziologická hodnota FA spočíva v emulgovaní tukov znížením povrchového napätia, čím sa zvýši plocha pôsobenia lipázy. Ako povrchovo aktívne látky sa žlčové kyseliny v prítomnosti voľných mastných kyselín a monoglyceridov adsorbujú na povrch tukových kvapôčok a vytvárajú najtenší film, ktorý zabraňuje tomu, aby sa najmenšie tukové kvapky spojili a boli väčšie. Žlčové kyseliny urýchľujú lipolýzu a zvyšujú absorpciu mastných kyselín a monoglyceridov v tenkom čreve, kde sa pod vplyvom lipáz a za účasti solí LCD vytvára najmenšia emulzia vo forme lipoidných žlčových komplexov. Tieto komplexy sú aktívne absorbované enterocytmi, v ktorých cytoplazme sa rozpadajú, zatiaľ čo mastné kyseliny a monoglyceridy zostávajú v enterocyte a FA ako výsledok ich aktívneho transportu z bunky sa vracia do črevného lúmenu a opäť sa zúčastňuje katabolizmu a absorpcie tuku. Tento systém poskytuje mnohonásobné a efektívne používanie LCD.

Tenké črevo sa podieľa na udržiavaní homeostázy žlčových kyselín. Stanovené. že fibroblastový rastový faktor 15 (FGF-15), proteín vylučovaný enterocytmi, v pečeni môže potlačiť expresiu génu kódujúceho cholesterol-7a-hydroxylázu (CYP7A1, ktorý obmedzuje syntézu žlčových kyselín pozdĺž klasickej dráhy. Expresia FGF-15 v požiarnej komore je stimulovaná žlčová kyselina prostredníctvom jadrového receptora FXR: Experiment ukázal, že u myší s deficitom FGF-15 sa zvýšila aktivita cholesterolu-7a-hydroxylázy a fekálneho vylučovania žlčových kyselín.

Okrem toho FA aktivujú pankreatickú lipázu, preto podporujú hydrolýzu a absorpciu produktov trávenia, uľahčujú absorpciu vitamínov rozpustných v tukoch A, D, E, K a tiež zvyšujú črevnú motilitu. Pri obštrukčnej žltačke, keď FA nevstúpi do čreva, alebo ak sa stratí cez vonkajšiu fistulu, viac ako polovica exogénneho tuku sa stráca s výkalmi, t. neabsorbuje.

Vzhľadom na to, že proces tvorby žlče je kontinuálny, v nočnom období dňa je v žlčníku takmer celý bazén FA (približne 4 g). Na normálne trávenie počas dňa potrebuje človek 20-30 g žlčových kyselín. To je zabezpečené enterohepatickou cirkuláciou (EHC) žlčových kyselín, ktorej podstata je nasledovná: žlčové kyseliny syntetizované v hepatocyte, cez žlčovodový systém vstupujú do dvanástnika, kde sa aktívne podieľajú na procesoch metabolizmu a vstrebávania tukov. Väčšina LCD sa absorbuje prevažne v distálnom tenkom čreve do krvi a cez portálový žilový systém je opäť podávaný do pečene, kde je reabsorbovaný hepatocytmi a znovu vylučovaný žlčou, končiac enterohepatickým okruhom (obrázok 3.10). V závislosti od povahy a množstva potravy môže počet enterohepatických cyklov počas dňa dosiahnuť 5-10. Keď je upchatie žlčových ciest EGC žlčových kyselín rozbité.

Za normálnych podmienok 90-95% LCD displeja podlieha spätnému nasávaniu. K reabsorpcii dochádza v dôsledku pasívnej aj aktívnej absorpcie v ileu, ako aj pasívneho odsávania v hrubom čreve. Súčasne ileocekálna chlopňa a rýchlosť peristaltiky tenkého čreva regulujú rýchlosť rastu chymy, čo v konečnom dôsledku ovplyvňuje reabsorpciu LCD enterocytov a ich katabolizmus bakteriálnou mikroflórou.

V posledných rokoch bola preukázaná dôležitá úloha EGC žlčových kyselín a cholesterolu v biliárnej litogenéze. Zároveň je črevná mikroflóra mimoriadne dôležitá pri porušovaní EHC žlčových kyselín. V prípade nenarušených EHC, žlčových kyselín, len malá časť z nich (asi 5-10%) sa stráca s výkalmi, ktoré sa dopĺňajú novou syntézou.

Enterohepatická cirkulácia FA je teda dôležitá pri zabezpečovaní normálneho trávenia a iba relatívne malá strata vo výkaloch je kompenzovaná ďalšou syntézou (približne 300-600 mg).

Zvýšené straty FA sú kompenzované zvýšenou syntézou v hepatocyte, avšak maximálna hladina syntézy nemôže prekročiť 5 g / deň, čo môže byť nedostatočné, ak dochádza k výraznému porušeniu reabsorpcie FA v čreve. Pri patológii ilea alebo jeho resekcii môže byť absorpcia FA dramaticky narušená, čo je determinované významným zvýšením ich počtu vo výkaloch. Zníženie koncentrácie mastných kyselín v črevnom lúmene je sprevádzané porušením absorpcie tuku. Podobné porušenia v enterohepatickej cirkulácii FA sa vyskytujú pri použití takzvaných cholátových (chelátových) chemických zlúčenín, ako je napríklad cholestyramia. Ne absorbovateľné antacidy tiež ovplyvňujú enterohepatickú cirkuláciu FA (Obr. 3.11).

Približne 10 - 20% FA prechádza ileocekálnou chlopňou a vstupuje do hrubého čreva, kde sú metabolizované enzýmami anaeróbnej črevnej mikroflóry. Tieto procesy sú dôležité pre plnohodnotnú enterohepatickú cirkuláciu GI, pretože konjugované GC sú slabo absorbované črevnou sliznicou.

Konjugáty kyseliny cholovej a chenodeoxycholovej sa čiastočne dekonjugujú (aminokyseliny taurín a glycín sa štiepia) a dehydroxidujú. čo vedie k tvorbe sekundárnych žlčových kyselín. Črevná mikroflóra s použitím enzýmov môže tvoriť 15 až 20 sekundárnych žlčových kyselín. Dihydroxylovaná kyselina deoxycholová sa tvorí z trihydroxylovanej kyseliny cholovej a monohydroxylovaná kyselina lithocholová sa tvorí z dihydroxylovanej kyseliny chenodeoxycholovej.

Dekonjugácia umožňuje LC vstúpiť do enterohepatickej cirkulácie cez portálový systém, odkiaľ sa vrátia do pečene a znovu sa konjugujú. Antibiotiká, ktoré potláčajú črevnú mikroflóru, vedú k inhibícii enterohepatickej cirkulácie nielen FA, ale aj iných metabolitov vylučovaných pečeňou a zúčastňujúcich sa na enterohepatickej cirkulácii, zvyšovaní ich fekálneho vylučovania a znižovaní hladín v krvi. Napríklad hladina v krvi a polčas estrogénu obsiahnutého v antikoncepcii klesá pri užívaní antibiotík.

Kyselina litocholová je najtoxickejšia, absorbovaná pomalšie v porovnaní s kyselinou deoxycholovou. Keď spomaľujete prechod črevného obsahu, zvyšuje sa množstvo absorbovanej kyseliny lithocholovej. Biotransformácia FA s pomocou mikrobiálnych enzýmov je dôležitá pre hostiteľský organizmus, pretože umožňuje ich reabsorbovanie do hrubého čreva namiesto vylučovania stolicou. U zdravého človeka sú asi 90% fekálnych FA sekundárne žlčové kyseliny. Sekundárne FA zvyšujú vylučovanie sodíka a vody v hrubom čreve a môžu sa podieľať na vývoji hologénnej hnačky.

Účinnosť enterohepatickej cirkulácie žlčových kyselín je teda pomerne vysoká a dosahuje 90 až 95% a ich malá strata výkalmi sa dá ľahko doplniť zdravou pečeňou, čím sa získa celkový počet žlčových kyselín na konštantnej úrovni.

Pri zápalových ochoreniach tenkého čreva, najmä ak je patologický proces lokalizovaný v terminálnom úseku alebo počas resekcie tohto úseku, sa vyvíja nedostatok: FA. Dôsledky nedostatku FA vedú k tvorbe cholesterolových žlčových kameňov, hnačky a steatorrhea, zhoršenej absorpcii vitamínov rozpustných v tukoch, tvorbe obličkových kameňov (oxalátov).

Popri známych mechanizmoch pôsobenia LCD sa zistila ich účasť na mnohých iných procesoch v tele. LCD uľahčujú absorpciu vápnika v črevách. Okrem toho majú baktericídne vlastnosti, ktoré zabraňujú nadmernému rastu baktérií v tenkom čreve. V poslednom desaťročí, poznačené objavom jadrových receptorov, ako je farnesoid X-rceeptor (FXR) a novšie, membránový receptor TGR-5, proteín so špecifickými vlastnosťami, ktoré môžu interagovať s FA, sa úloha týchto receptorov stala signálnou molekulou s významnými parakrinnými a endokrinnými funkciami., Účinok FA na metabolizmus hormónov štítnej žľazy bol stanovený: žlčové kyseliny, vstupujúce z čreva do systémového obehu, zvyšujú termogenézu. TCR-5. viazanie LCD, nájdené v hnedom tukovom tkanive. V preadipocytoch môže FA nielen zmeniť metabolizmus, ale tiež prispieť k ich diferenciácii na zrelé tukové bunky. Litocholové a taurochlórové kyseliny sú najúčinnejšími aktivátormi deiodinázy-2 v hnedom tukovom tkanive - enzýmu, ktorý je zodpovedný za konverziu T1 na aktívnejší T3.

Bez ohľadu na účinok FA na vlastnú syntézu v pečeni a EGC sú zahrnuté do spúšťacieho mechanizmu adaptačnej reakcie na cholestázu a iné poškodenie pečene. Nakoniec sa zistila ich úloha pri kontrole celkového metabolizmu súvisiaceho s energiou, vrátane metabolizmu glukózy v pečeni.

V dôsledku aktívneho (pomocou transportéra SLC10A2 závislého na sodíku) a pasívnej absorpcie v čreve väčšina žlčových kyselín vstupuje do systému portálnej žily a vstupuje do pečene, kde sú takmer úplne (99%) absorbované hepatocytmi. Len zanedbateľné množstvo žlčových kyselín (1%) vstupuje do periférnej krvi. Koncentrácia mastných kyselín v portálnej žile je 800 ug / l, t.s. približne 6-krát vyšší ako v periférnej krvi. Po jedle sa koncentrácia mastných kyselín v systéme portálnej žily zvyšuje z 2 na 6 krát. V patológii pečene, keď sa znižuje schopnosť hepatocytov absorbovať FA, môže cirkulovať v krvi vo vysokých koncentráciách. V tomto ohľade je stanovenie koncentrácie FA dôležité, pretože môže byť včasným a špecifickým markerom ochorenia pečene.

Prúdenie mastných kyselín zo systému portálnej žily je spôsobené transportným systémom závislým od sodíka a sodíka, ktorý je umiestnený na sínusovej (bazolaterálnej) hepatocytovej membráne. Vysoká špecifickosť transportných systémov umožňuje aktívne „čerpanie“ mastných kyselín zo sínusoidov do hepatocytov a spôsobuje ich nízku hladinu v krvi a plazme vo všeobecnosti, čo je zvyčajne menej ako 10 mmol / l u zdravých ľudí. Počet extrahovaných žlčových kyselín pri ich prvom prechode je 50 až 90% v závislosti od štruktúry žlčovej kyseliny. Súčasne je maximálna rýchlosť absorpcie pečene pečeňou väčšia ako transport maximálne z ich vylučovania.

Konjugované FA prenikajú do hepatocytov za účasti trans-membránového kotransportéra závislého na sodíku (NT-Na-Taurocholátový Cotransporting Protein, taurocholátový transportný proteín - SLC1A1) a konjugované - hlavne za účasti organického aniónového transportéra (OATP - Organic Anion Transportin-antropynthynthylone, 75), ktorý je antropogénnym antropogénnym inhibítorom. A). Tieto transportéry umožňujú presun FA z krvi do hepatocytov proti vysokému koncentračnému gradientu a elektrickému potenciálu.

V hepatocyte sa FA viaže na transportné systémy a dodáva sa do apikálnej membrány v priebehu 1 - 2 minút. Intracelulárny pohyb novo syntetizovaných a absorbovaných hepatocytmi FA. ako je uvedené vyššie, sa vykonáva pomocou dvoch dopravných systémov. V lumene žlčovej kapiláry sa sekréty vylučujú za účasti mechanizmu závislého od ATP, dopravníka - čerpadla žlčových kyselín - pozri obr. 3.8.

Nedávne štúdie ukázali, že transport lipidov, vrátane žlčových kyselín, sa uskutočňuje pomocou LAN transportérov - rodín, ktorých štruktúrne znaky im umožňujú viazať sa na proteíny bunkových membrán a lipidy (syn: transportéry kaziet viažucich ATF, MDRP, MRP). Tieto transportéry kombinované v tzv. LTTP-dependentnej kazete (ABC - ATP-Binding Cassette) poskytujú aktívny transport a ďalšie zložky žlče: cholesterol - ABCG5 / G8; žlčové kyseliny - ABCB11; fosfolipidy - ABCB4 (pozri obr. 3.2).

Žlčové kyseliny ako amfifilné zlúčeniny vo vodnom médiu nemôžu existovať v monomolekulárnej forme a vytvárať micelárne alebo lamelárne štruktúry. Začlenenie lipidových molekúl do miciel žlčových kyselín a tvorba zmiešaných miciel je hlavnou formou interakcie žlčových kyselín a lipidov v žlči. Keď sa vytvoria zmiešané micely, vo vode nerozpustné hydrofóbne časti molekúl sa začlenia do vnútornej hydrofóbnej dutiny micely. Vytvorením zmiešaných miciel zaisťujú žlčové kyseliny spolu s lecitínom solubilizáciu cholesterolu.

Je potrebné poznamenať, že žlčové kyseliny, ktoré tvoria jednoduché micely, sú schopné rozpúšťať v nich len malú časť cholesterolu, ale s tvorbou komplexných miciel s lecitínom sa táto schopnosť významne zvyšuje.

V neprítomnosti lecitínu je teda potrebných približne 97 molekúl žlčových kyselín na rozpustenie 3 molekúl cholesterolu. Ak je v micele prítomný lecitín, množstvo rozpusteného cholesterolu sa proporcionálne zvyšuje, takže sa uskutočňuje len do určitého limitu. Maximálna solubilizácia cholesterolu sa dosahuje pri pomere 10 molekúl cholesterolu, 60 molekúl žlčových kyselín a 30 molekúl lecitínu, čo je indikátorom limitu saturácie žlče cholesterolom.

Už v polovici 80. rokov minulého storočia sa zistilo, že významná časť cholesterolu sa rozpúšťa a transportuje vo fosfolipidových vezikulách (vezikulách) obsiahnutých v žlči, a nie v micelách. S poklesom žlčového prúdu, závislým na sekrécii žlčových kyselín (napríklad na prázdnom žalúdku), sa pozoruje zvýšenie transportu cholesterolu sprostredkovaného systémom fosfolipidových vezikúl v dôsledku micelárneho transportu, reverzný pomer sa pozoruje pri zvýšení koncentrácie žlčových kyselín v žlči.

Prítomnosť fosfolipidových vezikúl môže vysvetliť jav relatívne dlhodobej stability cholesterolu rozpusteného v presýtenom roztoku. Súčasne fosfolipidové vezikuly obsahujú zvýšenú koncentráciu cholesterolu v koncentrovanej presýtenej cholesterolovej žlči; Tieto roztoky sú menej stabilné a náchylnejšie k nukleacii ako zriedené roztoky žlče obsahujúcej fosfolipidové vezikuly s nízkou koncentráciou cholesterolu. Stabilita fosfolipidových vezikúl tiež klesá so zvýšením pomeru žlčových kyselín / fosfolipidov a v prítomnosti ionizovaného vápnika v roztoku. Agregácia fosfolipidových vezikúl žlče môže byť kľúčovým javom v procese nukleace cholesterolu.

Zmes žlčových kyselín, lecitínu a cholesterolu pri určitých pomeroch molekúl je schopná vytvárať lamelárne štruktúry kvapalných kryštálov. Podiel zmiešaných miciel a žlčových vezikúl závisí od koncentrácie a zloženia žlčových kyselín.

Práca hlavných zložiek transportérov žlče je regulovaná podľa princípu negatívnej spätnej väzby a so zvýšením koncentrácie žlčových kyselín v kanáloch sa ich vylučovanie z hepatocytov spomaľuje alebo zastavuje.

Na vyrovnanie osmotickej rovnováhy a dosiahnutie elektroneutrality sa voda a elektrolyty uvoľňujú do žlčovodu po FA. Súčasne, ako je uvedené vyššie, FA ovplyvňuje frakciu žlče závislú od kyseliny. S vylučovaním tuku v žlčových tubuloch je spojený transport lecitínu a cholesterolu, ale nie transport bilirubínu.

Ochorenia pečene môžu viesť k narušeniu syntézy, konjugácii a vylučovaniu FA, ako aj ich absorpcii zo systému portálnej žily.

Vzhľadom na amfifilné vlastnosti sa FA môžu správať ako detergenty, ktoré v mnohých prípadoch spôsobujú poškodenie počas ich akumulácie v pečeni a ďalších orgánoch. Hydrofóbne vlastnosti žlčových kyselín a s tým spojená toxicita sa zvyšujú v nasledujúcom poradí: kyselina cholová → kyselina ursodeoxycholová → kyselina chenodeoxycholová → kyselina deoxycholová → kyselina lithocholová. Toto spojenie medzi hydrofóbnosťou a toxicitou žlčových kyselín je spôsobené tým, že hydrofóbne kyseliny sú lipofilné, čo im umožňuje preniknúť do lipidových vrstiev, vrátane bunkových membrán a mitochondriálnych membrán, aby spôsobili narušenie ich funkcií a smrti. Prítomnosť dopravných systémov umožňuje LCD rýchlo opustiť hepatocyt a vyhnúť sa jeho poškodeniu.

Pri cholestáze dochádza k poškodeniu pečene a žlčových ciest priamo hydrofóbnym GI. Avšak v niektorých prípadoch k tomu dochádza aj vtedy, keď je narušený transport inej zložky žlče, fosfatidylcholínu. Teda, s cholestázou, známou ako PF1C typu 3 (progresívna familiárna intrahepatická cholcstáza, progresívna familiárna intrahepatická cholestáza - PWHV), v dôsledku defektu MDR3 (symbol génu ABCB4) je narušená fosfolididová translokácia; Deficit žlčového fosfatidylcholínu, ktorý má tlmivé vlastnosti a je "partnerom" žlčových kyselín, vedie k deštrukcii GI apikálnych membrán hepatocytov a epitelu žlčových ciest a. v dôsledku toho zvýšenie aktivity GGTP v krvi. Pravidlom je, že v priebehu niekoľkých rokov (v priemere 5 rokov) sa u pečene vyvinie cirhóza.

Zvýšená intracelulárna koncentrácia FA, podobná cholestáze. môžu byť spojené s oxidačným stresom a apoptózou a boli pozorované v dospelých aj fetálnych pečeňach. Treba poznamenať, že FA môže spôsobiť anoptosu dvoma spôsobmi, a to tak priamou aktiváciou receptorov Fas, ako aj oxidačným poškodením, ktoré vyvoláva mitochondriálnu dysfunkciu a nakoniec smrť buniek.

Nakoniec existuje vzťah medzi FA a bunkovou proliferáciou. Niektoré typy mastných kyselín modulujú syntézu DNA počas regenerácie pečene po parciálnej xpatektómii u hlodavcov a hojenie závisí od žlčovej kyseliny, signalizácie cez jadrový receptor FXR. Existujú správy o teratogénnych a karcinogénnych účinkoch hydrofóbnych žlčových kyselín na rakovinu hrubého čreva, pažeráka a dokonca aj mimo gastrointestinálneho traktu U myší s deficitom FXR sa spontánne vyvíjajú nádory pečene.

Niekoľko údajov o úlohe FA v onkogenéze žlčových ciest je protichodných a výsledky výskumu závisia od mnohých faktorov: metódy získavania žlče (nasobiliárna drenáž, perkutánna drenáž žlčových ciest, punkcia žlčníka počas operácie atď.). metódy na stanovenie FA v žlči, výber pacientov. kontrolné skupiny atď. Podľa J.Y. Park et al., Celková koncentrácia žlčových kyselín pri rakovine žlčníka a žlčových ciest bola nižšia v porovnaní s kontrolou a líšila sa od pacientov u pacientov s cholecystocholedokardiou a choledocholitiázou, obsahom sekundárnych FA - deoxycholických a lithocholeických, „suspektných“ v karcinogenéze. bola nižšia v porovnaní s kontrolou. Bolo navrhnuté, že nízka koncentrácia sekundárneho FA v žlči je spojená s obštrukciou žlčových ciest nádorom alebo kameňom a neschopnosťou primárneho FA dosiahnuť črevo, aby sa transformovala na sekundárny FA. Avšak úroveň sekundárnych FA sa nezvýšila ani po odstránení mechanickej prekážky. V súvislosti s tým sa objavili informácie o tom, že kombinácia obštrukcie a zápalu žlčových ciest ovplyvňuje vylučovanie LCD. V experimente na zvieratách sa ukázalo, že ligácia spoločného žlčového kanála znižuje expresiu transportéra žlčových kyselín a NVHK a prozápalové cytokíny tento proces zhoršujú. Nemožno však vylúčiť, že dlhší kontakt cholangiocytov s toxickým FA v dôsledku obštrukcie žlčových ciest môže zvýšiť vplyv iných karcinogénnych látok.

Početné štúdie potvrdzujú, že u duodenogastrického a gastroezofageálneho refluxu obsahujúceho hydrofóbnu FA má škodlivý účinok na sliznicu žalúdka a pažeráka. UDCA s hydrofilnými vlastnosťami je cytoprotektívny účinok. Podľa najnovších údajov však kyselina glykozúra deoxycholová spôsobuje cytoprotektívny účinok v Barrettovom pažeráku znížením oxidačného stresu a inhibíciou cytopogénneho účinku hydrofóbnych žlčových kyselín.

Ak zhrnieme výsledky nedávnych štúdií, a to aj na molekulárnej úrovni, môžeme konštatovať, že naše chápanie funkčnej úlohy žlčových kyselín v ľudskom tele sa výrazne rozšírilo. Stručne povedané, môžu byť reprezentované nasledovne.

Eliminácia cholesterolu z tela.

• podporovať transport fosfolipidov;

• indukcia sekrécie žlčových lipidov;

• podporovať mitózu počas regenerácie pečene;

• typom negatívnej spätnej väzby ovplyvňujú vlastnú syntézu aktiváciou receptorov FXR (žlčové kyseliny sú prirodzené ligandy pre FXR), ktoré inhibujú transkripciu génu zodpovedného za syntézu cholesterolu-7a-hydroxylázy (CYP7A1) a tým majú supresívny účinok na biosyntézu žlčových kyselín v hepatocytov.

• regulácia prietoku pečene cez aktiváciu membránového receptora TGR-5.

Lumen žlčových ciest:

• solubilizácia a transport cholesterolu a organických aniónov;

• solubilizácia a transport katiónov ťažkých kovov.

• stimulácia sekrécie bikarbonátu prostredníctvom CFTR a AE2;

• podporovať proliferáciu pri obštrukcii žlčových ciest.

Dutina žlčníka:

• solubilizácia lipidov a katiónov ťažkých kovov.

Epitel žlčníka:

• modulácia sekrécie cAMP cez G-receptor, čo vedie k zvýšenej aktivite adenylátcyklázy a zvýšeniu intracelulárnej hladiny cAMP, ktorá je sprevádzaná zvýšením sekrécie bikarbonátu;

• podporuje sekréciu mucínu.

• solubilizácia micelárnych lipidov;

• Denaturácia proteínu, ktorá vedie k urýchlenej proteolýze.

Ileum enterocyte:

• regulácia génovej expresie prostredníctvom aktivácie jadrových receptorov;

• účasť na homeostáze žlčových kyselín prostredníctvom uvoľňovania FGF-15 enterocytom - proteínom regulujúcim biosyntézu žlčových kyselín v pečeni.

Ileum epitel:

• sekrécia antimikrobiálnych faktorov (prostredníctvom aktivácie FXR).

Epitón hrubého čreva:

• podporuje absorpciu tekutín pri nízkych koncentráciách žlče;

• indukuje vylučovanie tekutiny do črevného lúmenu s vysokou koncentráciou žlče.

Svalový obal hrubého čreva:

• prispieva k defekácii, zvyšuje pohyblivú pohyblivosť.

Hnedé tukové tkanivo

• ovplyvniť termogenézu pa cez TGR-5.

Nedávne štúdie tak významne rozšírili naše vedomosti o fyziologickej úlohe žlčových kyselín v tele a teraz už nie sú obmedzené len na pochopenie ich účasti na procesoch trávenia.

Nahromadené údaje naznačujúce účinok LCD na rôzne časti patologických procesov v ľudskom tele, umožňujúce vytvorenie indikácií na použitie LCD na klinike. Litolytický účinok LC umožnil ich použitie na rozpustenie cholesterolových žlčových kameňov (Obr. 3.12).

Kyselina chenodeoxycholová bola prvá, ktorá sa použila na rozpustenie žlčových kameňov. Pod vplyvom CDHA dochádza k výraznému poklesu aktivity HMG-CoA-reduktázy, ktorá sa podieľa na syntéze cholesterolu, dopĺňaniu mastných kyselín a zmene pomeru žlčových kyselín a cholesterolu v dôsledku prevalencie HDCA v celkovom množstve žlčových kyselín. Tieto mechanizmy určujú účinok HDCA po rozpustení žlčových kameňov, pozostávajúcich hlavne z cholesterolu. Nasledujúce pozorovania však ukázali, že spôsobujú rad významných vedľajších účinkov, čo významne obmedzuje jeho použitie na terapeutické účely. Medzi nimi najčastejšie dochádza k zvýšeniu aktivity amniotransferáz a hnačky. Nežiaduce faktory HDCA by mali tiež zahŕňať zníženie aktivity cholesterolu-7a-hydroxylázy.

V tomto ohľade sa v súčasnosti pre hepatobiliárnu patológiu používa hlavne UDCA (Ursosan), ktorého klinické účinky sa v priebehu viac ako 100 rokov dobre študovali a neustále dopĺňali.

Hlavné účinky UDCA (Ursosan): t

1. Hepatoprotektívna. Chráni pečeňové bunky pred hepatotoxickými faktormi stabilizáciou štruktúry hepatocytovej membrány.

2. Cytoprotektívne. Chráni cholangiocyty a epitelové bunky sliznice pažeráka, žalúdka pred agresívnymi faktormi, vrátane emulgačného pôsobenia hydrofóbnych žlčových kyselín v dôsledku zabudovania membrán do dvojvrstvy fosfolipidov; reguluje permeabilitu mitochondriálnej membrány, fluiditu hepatocytových membrán.

3. Antifibrotikum. Zabraňuje vzniku fibrózy pečene - znižuje uvoľňovanie cytochrómu C, alkalickej fosfatázy a laktátdehydrogenázy, inhibuje aktivitu buniek hviezdice a tvorbu perisinusoidného kolagénu.

4. Imunomodulačné. Znižuje autoimunitné reakcie na pečeňové bunky a žlčové cesty a potláča autoimunitné zápaly. Znižuje expresiu histokompatibilního antigénu: HLA-1 v hepatocytoch a HLA-2 cholangiocytes, znižuje citlivé na pečeňového tkaniva cytotoxické T-lymfocytov znižuje "útok" imunoglobulíny pečeňové bunky, znižuje výrobné provostsalitelnyh cytokíny (IL-1, l-6, IFN -y) a iné.

5. Anti-cholestatický. Poskytuje transkripčnú reguláciu proteínov transportu kanabisu, zlepšuje transport vezikulov, eliminuje porušovanie integrity tubulov, čím znižuje svrbenie kože, zlepšuje biochemické parametre a histologický obraz pečene.

6. Znižovanie lipidov. Reguluje metabolizmus cholesterolu znížením absorpcie cholesterolu v čreve, ako aj znížením jeho syntézy v pečeni a vylučovaním do žlče.

7. Antioxidant. Zabraňuje oxidačnému poškodeniu pečeňových buniek a žlčových ciest - blokuje uvoľňovanie voľných radikálov, inhibuje procesy peroxidácie lipidov atď.

8. Antiproapptické. Potláča nadmernú apoptózu pečeňových buniek a žlčových ciest a stimuluje apoptózu v sliznici hrubého čreva a zabraňuje vzniku kolorektálneho karcinómu.

9. Litolytika. Znižuje litogenitu žlče v dôsledku tvorby kvapalných kryštálov s molekulami cholesterolu, zabraňuje tvorbe a podporuje rozpúšťanie cholesterolových kameňov.